UF4 được điều chế từ việc cho UO2 phản ứng với HF ở nhiệt độ cao. UO2 có nguồn gốc từ các hoạt động khai thác. Khoảng 60.000 tấn mỗi năm được chuẩn bị theo cách này hàng năm. Tạp chất phổ biến là UO2F2. UF4 cũng dễ bị thủy phân.[1]

UF4 được tạo thành do phản ứng của UF6 với khí hydro trong lò phản ứng dạng ống thẳng đứng. UF4 kém bền hơn các urani oxit và phản ứng chậm với hơi ẩm ở nhiệt độ môi trường, tạo thành UO2 và HF, chất sau cùng rất ăn mòn và độc hại; do đó ít thuận lợi hơn cho việc thải bỏ lâu dài. Mật độ khối của UF4 thay đổi từ khoảng 2,0 g/cm³ đến khoảng 4,5 g/cm³ tùy thuộc vào quy trình sản xuất và tính chất của các hợp chất urani ban đầu.

Thiết kế lò phản ứng muối nóng chảy, một kiểu lò phản ứng hạt nhân trong đó chất lỏng hoạt động là muối nóng chảy, sẽ sử dụng UF4 làm vật liệu cốt lõi. UF4 thường được chọn so với các muối khác vì các nguyên tố không bị phân tách đồng vị, tiết kiệm neutron và hiệu suất điều hòa, áp suất hơi thấp hơn và độ ổn định hóa học tốt hơn.